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Proteínas IgG Fc - Control de isotipo ideal para el desarrollo de fármacos estructurados con IgG

Proteínas IgG Fc - Control de isotipo ideal para el desarrollo de fármacos estructurados con IgG
ANTECEDENTES
CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
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LECTURAS RELACIONADAS
REFERENCIAS

Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) han atraído una gran atención en la industria farmacéutica debido a su alta especificidad y su superior farmacocinética desde finales de los años 90, especialmente tras la aprobación inaugural del rituximab, el primer fármaco de anticuerpos antitumorales, en 1997. En la actualidad, los anticuerpos IgG se han utilizado con gran éxito en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes. Las funciones efectoras mediadas por Fc (ADCC, ADCP, CDC) desempeñan un papel importante en los efectos terapéuticos entre los mecanismos por los que varios fármacos de anticuerpos IgG ejercen sus efectos terapéuticos.

Existen cuatro subclases distintas de IgG humana con concentraciones decrecientes, a saber, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 (aproximadamente 61%, 32%, 4%, 3%). Aunque todas las subclases son idénticas en más de un 90% a nivel de aminoácidos y tienen estructuras espaciales similares. Están muy conservados en cuanto a la longitud de las regiones bisagra, el número de enlaces disulfuro y la función del efecto Fc. Estas regiones están implicadas en la unión a los receptores Ig-FC (FcγR) y C1q. Como resultado, las diferentes subclases tienen diferentes funciones efectoras, tanto en términos de activación de las células que expresan FcγR, lo que resulta en la fagocitosis (ADCP) o la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), como en la activación del complemento (CDC).


           Human IgG subclasses

La IgG1 es la subclase con más potencial en la inmunoterapia de los tumores. Además de que la IgG1 humana también puede unirse eficazmente a los Fcγ de ratón, también pueden observarse efectos significativos en modelos in vivo. La vida media de la IgG1 en el organismo es relativamente larga. Además, desde el punto de vista industrial, la IgG1 puede expresarse en gran medida y puede purificarse mediante proteína A, lo que la hace muy económica y estable. Por lo tanto, la IgG1 se ha convertido en el subtipo de IgG más utilizado.

La IgG2 se utiliza principalmente para neutralizar el antígeno o bloquear la unión de los ligandos del receptor. El efecto ADCC es muy débil. Aunque la unión a C1q es relativamente débil, todavía puede desencadenar el efecto CDC cuando la solubilidad del antígeno o anticuerpo es alta. Al mismo tiempo, la IgG2 es el único subtipo que puede unirse a la FcγRIIa (CD32a). En los primeros tiempos, sólo se comercializaban anticuerpos dirigidos al EGFR basados en el subtipo IgG2. Con el aumento de la investigación de los puntos de control inmunitarios, cada vez más fármacos del subtipo IgG2 han entrado en la clínica y están en el mercado.

La IgG3  tiene una región bisagra más larga, un mayor peso molecular y una función biológica más potente. La IgG3 tiene la mayor capacidad de unión a los FcγR, lo que puede desencadenar la ADCC y la ADCP (fagocitosis celular dependiente de anticuerpos), y el efecto CDC es más fuerte que el de la IgG1. Sin embargo, la vida media de la IgG3 es más corta, porque el R435 es diferente del H435 de otras moléculas de IgG, lo que afecta a su unión al FcRn. Teniendo en cuenta que la farmacocinética, con frecuencia se requiere la administración, rara vez se utiliza para desarrollar medicamentos de anticuerpos y desde un punto de vista económico. Los anticuerpos IgG3 no pueden ser purificados por la proteína-A, que se utiliza habitualmente en la industrialización, y son fáciles de formar multímeros. Sin duda, esto aumentará en gran medida el coste de purificación, lo que inhibe aún más el desarrollo de anticuerpos basados en este subtipo.
La IgG4  tiene una región bisagra más corta y se une débilmente a los FcγR que no son FcγRI (CD64), pero puede tener una mayor afinidad que la IgG1 relacionada con el clon, y puede competir con la IgG1 para unirse a los antígenos tumorales. La IgG4 se une al FcγRIIb inhibidor con mayor afinidad que otros subtipos de IgG. Puede unirse al FcγRIIb con otros anticuerpos como el IgG1 para inhibir la función mediada por los FcγR. Las IgG4 también pueden intercambiar el brazo Fab con otras IgG4 para producir anticuerpos monovalentes con funciones biespecíficas o anticuerpos con mayor afinidad. La IgG4 no puede inmovilizar el complemento y unirse a los FcγRs activados en las células efectoras inmunitarias, lo que puede dar lugar a la CDC mediada por anticuerpos, la ADCC y el bloqueo de la ADCP. A diferencia del mecanismo anterior en el que los anticuerpos se basan en la actividad ADCC para eliminar las células, el mecanismo del anticuerpo PD-1 o del anticuerpo PD-L1 consiste en bloquear la vía PD-1/PD-L1 y liberar la inhibición de las células T, etc. Por ejemplo, Opdivo y Keytruda están diseñados con el subtipo IgG4 con débil actividad ADCC.
Anticuerpos tumorales aprobados por la FDA con diferentes subclases de IgG
https://doi.org/10.1186/s13045-020-00876-4

The structure of IgG Fc (shown in green)
En cuanto a la estructura, los anticuerpos monoclonales que se utilizan actualmente para las enfermedades autoinmunes, la inflamación y los tumores utilizan todos la columna vertebral IgG. Además, los anticuerpos biespecíficos de tipo IgG, ADC y las proteínas de fusión IgG Fc también son inseparables del marco estructural de la IgG. Además de aumentar la vida media del suero, la estructura del Fc también mejora otras propiedades, como la estabilidad y la solubilidad, y al mismo tiempo facilita el proceso de producción y simplifica la purificación posterior. En términos de acción, como uno de los bioterapéuticos más eficaces en la actualidad, un aspecto importante de los anticuerpos es que pueden unirse específicamente a los antígenos y al mismo tiempo estimular la respuesta inmunitaria. Además de la unión específica de los fragmentos Fab a los epítopos del antígeno diana, los fragmentos Fc derivados de los anticuerpos también pueden unirse a los receptores Fc de las células objetivo y de otras células.
Para facilitar el desarrollo de fármacos estructurados con IgG, incluyendo anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos tipo IgG y proteínas de fusión Fc de IgG, ACROBiosystems puede proporcionarle una serie de proteínas Fc de IgG. Nuestra proteína recombinante IgG Fc sólo contiene la región bisagra, la secuencia CH2, CH3, pero no la secuencia Fab. Puede utilizarse como control de isotipo ideal para anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos tipo IgG, ADC y fármacos de fusión Fc IgG en el proceso de cribado de fármacos, verificación funcional, etc.
Además, nuestras proteínas IgG Fc pueden utilizarse como IgG endógena para la validación competitiva de la unión de FcRn a fármacos de anticuerpos dirigidos a FcRn. (Haga clic aquí para ver: Aumento o disminución: Las dos estrategias terapéuticas a través del mecanismo mediado por el FcRn)
Características del producto

Expresado por células HEK293: que realizan la glicosilación postraduccional y otras modificaciones y el correcto plegamiento de las proteínas

Varias especies y subclases:

IgG1 humana Fc, IgG2 Fc, IgG3 Fc, IgG4 Fc

IgG1 de ratón Fc, IgG2a Fc, IgG2b Fc

Llama IgG2b Fc, Conejo IgG Fc

Varias etiquetas: Tag Free , Avitag™，His Tag, gD Tag, Flag Tag, Avitag™ & His tag

Baja endotoxina:Menos de 1,0 EU/μg por el método LAL.

Alta pureza:

más del 95% verificado por SDS-PAGE

más del 90% verificado por SEC-MALS

Alta bioactividad: verificada por ELISA y SPR con protocolos libres

Lista de productos
MoléculaCat. No.EspeciesDescripción del productoPrepedido/pedido
IgG1 FcFCC-H5214HumanHuman IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-H8213HumanBiotinylated Human IgG1 Fc protein, Avitag™ (MALS verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-H5225HumanHuman IgG1 Fc Protein, His Tag (MALS verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-H52C9HumanHuman IgG1 Fc Protein, Flag Tag (MALS verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-H52G6HumanHuman IgG1 Fc Protein, gD Tag (MALS verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-H82EbHumanBiotinylated Human IgG1 Fc Protein, Avitag™,His Tag (MALS verified)

Pedido

IgG2 FcIG2-H5206HumanHuman IgG2 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

Pedido

IgG3 FcIG3-H5200HumanHuman IgG3 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

Pedido

IgG4 FcIG4-H5205HumanHuman IgG4 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-M5208MouseMouse IgG1 Fc Protein, Tag Free (HPLC verified)

Pedido

IgG1 FcIG1-M8211MouseBiotinylated Mouse IgG1 Fc protein, Avitag™ (MALS verified)

Pedido

IgG2a FcIGA-M5207MouseMouse IgG2a Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

Pedido

IgG2a FcIGA-M8210MouseBiotinylated Mouse IgG2a Fc Protein, Avitag™ (MALS verified)

Pedido

IgG2b FcIGB-M5203MouseMouse IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

Pedido

IgG2b FcIGB-L5204LlamaLlama IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

Pedido

IgG FcIGG-R5203RabbitRabbit IgG Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

Pedido

Datos de verificación

Alta pureza verificada por SDS-PAGE y SEC-MALS

2Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. The purity of Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 51-65 kDa verified by SEC-MALS.

Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. The purity of Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 54-66kDa verified by SEC-MALS.

Alta bioactividad verificada por ELISA&SPR

Immobilized Human CD64, His Tag (Cat. No. FCA-H52H1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) with a linear range of 1-16 ng/mL.

Immobilized Recombinant Protein G, His Tag (Cat. No. RPG-S3140) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IgG1 Fc, Avitag (Cat. No. IG1-H8213) with a linear range of 0.013-0.512 μg/mL.

Afinidad verificada SPR

Human FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (Cat. No. FCN-H52W7) captured on CM5 Chip via anti-His antibody can bind Human IgG1 Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) with an affinity constant of 0.957 μM as determined in SPR assay (Biacore 8K).

Human FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (Cat. No. FCN-H52W7) captured on CM5 Chip via anti-His antibody can bind Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) with an affinity constant of 0.715 μM as determined in SPR assay (Biacore 8K).

Application 1: La proteína IgG Fc se utiliza como control de isotipo para verificar la unión específica del anticuerpo monoclonal al antígeno objetivo

Mouse IgG2a Fc protein is used as an isotype control to verify the specific binding of Mouse IgG2a CD3 monoclonal antibody (Clone: OKT3) to Human CD3 protein.

Human CD3 epsilon & CD3 delta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified) (Cat. No. CDD-H52W1) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-3 ng/mL and cannot bind Mouse IgG2a Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. IGA-M5207).

Application 2: La proteína IgG Fc se utiliza como control de isotipo para verificar la unión específica del anticuerpo biespecífico/proteína de fusión IgG Fc al antígeno objetivo

La IgG1 Fc humana se utiliza como control de isotipo para verificar la unión específica de anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag a la proteína CD3 humana.

Human CD3 epsilon & CD3 delta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified) (Cat. No. CDD-H52W1) can bind anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag with a linear range of 0.08-3 ng/mL and cannot bind Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. FCC-H5214).

La IgG1 Fc humana se utiliza como control de isotipo para verificar la unión específica de anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag a la proteína BCMA humana.

Human BCMA / TNFRSF17 Protein,His Tag (HPLC-verified) DMF Filed (Cat. No. BCA-H522y) can bind anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag with a linear range of 0.08-3 ng/mL and cannot bind Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. FCC-H5214).

Lecturas relacionadas

＞＞Vida media programable y efectos antitumorales de Nanobody

＞＞Aumento o disminución: Las dos estrategias terapéuticas a través del mecanismo mediado por el FcRn

Referencias

Fc gamma receptors: glycobiology and therapeutic prospects

How to select IgG subclasses in developing anti-tumor therapeutic antibodies

Fc fusion as a platform technology: potential for modulating immunogenicity

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